Tidak lama sekembalinya Rasulullah SAW dari mekkah mengerjakan Haji Wada', Baginda telah memerintahkan kaum Muslimin untuk bersiap sedia memerangi tentera Rom. Rasulullah SAW juga telah memilih Usamah bin Zaid iaitu anak kepada Zaid bin Harithah untuk mengetuai peperangan ini, walaupun waktu itu usia Usamah masih muda, Usamah diperintahkan diperintahkan oleh Rasulullah SAW agar pergi ke tempat di mana ayahnya terbunuh
Pada ketika inilah Rasulullah SAW sakit di bahagian kepalanya. Kemudian sakitnya Rasulullah SAW semakin bertambah berat sehingga Usamah menghentikan pasukannya di tempat perkhemahan tersebut dan menantikan apa yang akan diputuskan oleh Allah SWT di dalam masalah ini. Diceritakan bahawa bermulanya sakit Rasulullah SAW adalah sebagaimana hadis yang diriwayatkan oleh Ibnu Ishaq dan Ibnu Sa'ad dari Abu Muwaihibah, bekas hamba Allah SWT yang dimerdekakan oleh Rasulullah SAW. Dia berkata, "Wahai Abu Muwaihibah, aku diperintahkan untuk meminta keampunan bagi penghuni kubur di perkuburan Baqi' ini, maka marilah pergi bersamaku." Kemudian aku pergi bersama Baginda.
Ketika kami sampai Baginda mengucapkan, "Assalamualaikum ya ahlal Muqabir! Semoga diringankan seksa ke atas kamu kerana dosa yang pernah yang kamu lakukan, sepertimana yang pernah dilakukan manusia. Bermacam macam fitnah yang datang seperti kepulan kepulan malam yang gelap, silih berganti dan akhirnya lebih buruk dari pertama." Kemudian Baginda menghampiriku lalu bersabda, "Sesungguhnya aku diberikan pintu kekayaan di dunia dan abdi di dalamnya selama lamanya, kemudian aku disuruh memilih antara dunia atau menemui Tuhanku dan syurga." Aku berkata kepada Baginda, "Ayah dan ibuku menjadi tebusanmu, ambillah kunci kunci dunia dan abadi di dalamnya dan di syurga."
Rasulullah SAW bersabda, "Demi Allah , tidak wahai Muwaihibah! Aku telah memilih bertemu dengan Tuhanku dan syurga." Kemudian Rasulullah SAW memintakan keampunan untuk penghuni Baqi' dan meniggalkan tempat itu. Sejak itulah Rasulullah SAW merasa sakit dan kemudian meninggal dunia. Diriwayatkan oleh Aisyah bahawa kembalinya dari Baqi', Rasulullah disambut oleh Aisyah lalu berkata, "Aduh sakit sunggug kepalaku!" Llu Rasulullah SAW berkata kepada Aisyah, "Demi Allah Aisyah, kepalaku terasa sangat sakit!"Sakit kepalanya itu semakin lama semakin bertambah berat sehingga menyababkan demam yang kuat.
Rasulullah SAW sakit pada akhir bulan safa tahun ke 11 hijrah dan sepanjang tempoh sakitnya Baginda berada di rumah isterinya Maimunah. Apabila sakitnya menjadi tenat, Baginda meminta izin daripada isteri isterinya untuk tinggal di rumah Aisyah. Ketika keluar dari rumah, Baginda di papah oleh Al Abbas bbin Abdul Mutalib dan Ali bin Abi Talib sehingga masuk ke rumah Aisyah.
Di rumah Aisyah, sakirt Rasulullah SAW bertambah tenat. Para sahabat mula bertambah cemas dan merasa sedih melihat keadaan Rasulullah SAW. Kemudian Rasulullah SAW berkata kepada Aisyah, "Siramlah aku dengan tujuh gayung air kerana ku ingin keluar bertemu dengan mereka untuk berbicara" Selepas itu keluarlah Rasulullah SAW menemui para sahabat dan mengimami mereka dan berkhutbah kepada mereka. Rasulullah keluar dengan kepalanya terasa pening lalu duduk di atas mimbar. Pada awalnya Rasulullah SAW berdoa dan meminta kemapunan untuk para Muhajiddin Uhud lalu bersabda, "Seorang hamba diberi pilihan Allah, antara diberi kekayaan dunia atau kembali ke sisiNya, lalu hamba itu memilih kembali ke sisiNya."
Serta merta Abu Bakar menangis kerana mengetahui apa yang dimaksudkan oleh Rasulullah SAW lalu berkata dengan suara yang keras, "Kami tebus engkau dengan bapa bapa kami dan ibu ibu kami!." Kemudian Rasulullah SAW bersabda, "Tunggu sebentar wahai Abu Bakar! wahai manusia, orang yang paling bermurah hati kepadaku dengan harta dan persahabatannya ialah Abu Bakar. Seandainya aku hendak mengangkat orang sebagai khalil (teman kesayangan) maka Abu Bakarlah khalilku, akan tetapi persaudaraan yang sejati adalah persaudaraan islam. Tidak boleh ada khaukhah (lorong) Abu Bakar. Sesungguhnya aku adalah tanda pemberi petunjuk bagi kalian dan aku menjadi saksi ke atas kalian. Demi allah SWT sesungguhnya aku telah diberi kunci kunci dunia. Demi Allah SWT aku tidak takut kalian akan menjadi musyrik sesudahku tiada tetapi aku takut kalian berlumba lumba berebut kekayaan dunia."
Kemudian Rasulullah SAW kembali ke rumahnya dan sakitnya bertambah tenat.